Artemisinina: El Famoso Fármaco Contra La Malaria Funciona Atacando Varias Proteínas Del Parásito

La artemisinina, aislada por primera vez en 1970, es un fármaco efectivo contra la malaria; pero todavía hay muchas  dudas sobre su funcionamiento. Con la ayuda de la proteómica química los investigadores han demostrado que la artemisinina acaba con la vida del parásito de la malaria (Plasmodium falciparum) mediante la unión indiscriminada a proteínas de muchas de las rutas bioquímicas clave de su organismo.

Para identificar las parejas de unión de este medicamento, un equipo liderado por Qingsong Lin, Kevin S. W. Tan, y Jigang Wang de la Universidad Nacional de Singapur sintetizó un análogo de la artemisinina con un grupo alquino marcado (Nat. Commun. 2015, DOI: 10.1038/ncomms10111). Después de incubar los parásitos vivos de malaria, unieron biotina a los alquinos marcados. Esto permitió al equipo 'pescar' todas las proteínas que tenían la artemisina unida. Para capturar esas proteínas, los investigadores incubaron la mezcla con unas perlas de estreptavidina marcada que atraen fuertemente a la biotina. Hecho esto, identificaron esas proteínas purificadas mediante espectrometría de masas.

Los investigadores no quedaron sorprendidos al encontrar que la artemisina modificada se había unido a 124 proteínas diferentes. “La elevada reactividad y la rapidez de la artemisinina activada sugiere que muy probablemente tenga múltiples dianas,” dice Lin. El hecho de que se haya desarrollado un bajo nivel de resistencia a este fármaco después de décadas de uso frecuente refuerza también esta idea.

La promiscuidad del fármaco antimalárico fue sugerida por primera vez por el equipo de investigación de Steven R. Meshnick, quienes afirmaron hace más de 20 años que la artemisinina marcada con isótopos radioactivos se unía a numerosas proteínas del parásito (Antimicrob. Agents Chemother. 1994, DOI: 10.1128/aac.38.8.1854). Sin embargo, la mayoría de las proteínas no fueron identificadas en aquel momento, explica Wang.

En otros experimentos, el equipo de Singapur también encontró que la artemisinina necesita el grupo hemo (un componente con hierro de la hemoglobina, proteína presente en los glóbulos rojos) para ser activada. En diferentes etapas del ciclo de vida del parásito, este hemo procede de diferentes fuentes. Durante una etapa temprana, el parásito obtiene la hemo de un propio ciclo biosintético. En etapas posteriores en los glóbulos rojos, esta hemo proviene de la hemoglobina digerida.

“El hallazgo central es coherente con lo que se creía anteriormente: la artemisina tiene un detonador que es encendido en el parásito rico en hemo, donde entonces ataca indiscriminadamente como una bomba,” dice Leila S. Ross, una investigadora postdoctoral que estudia la resistencia de los fármacos de la malaria en el laboratorio de David A. Fidock en la Universidad de Columbia. “La artemisinina mata a bloqueando una gran variedad de procesos celulares en lugar de una sóla vía.” Pero llamar a todos ellos “dianas” del fármaco sería una exageración, añade: “parece ser sólo una alta abundancia de proteínas en el lugar equivocado en el momento equivocado.”

Cuando el equipo de Meshnick comenzó a estudiar el mecanismo de acción de la artemisinina, dice el propio Meshnick, la idea era controvertida y la tecnología en ese momento no permitía la identificación de las proteínas. “Ahora este elegante artículo presenta un argumento convincente a favor de las modificaciones promiscuas de proteínas hemo-activadas,” dice Meshnick, actualmente en la Universidad de Carolina del Norte, Chapel Hill. “Este mecanismo ata los cabos sueltos que se encontraban en los mecanismos anteriores.”

Traducción al español producida por Marta Isabel Gutiérrez de Divulgame.org para C&EN. La versión original (en inglés) del artículo está disponible aquí.