CRISPR modifica la mutación de células falciformes

En un esperanzador paso adelante en la cura de anemia falciforme, los investigadores han utilizado la tecnología CRISPR/Cas9 para reparar la mutación genética en células madre que eventualmente se transformarán en glóbulos rojos (Sci. Transl. Med. 2016, DOI: 10.1126/scitranslmed.aaf9336). Los científicos prevén que estas células podrán inyectarse en los pacientes con esta enfermedad, permitiendo que su sistema pueda producir glóbulos rojos sin la mutación que hace que tengan forma de hoz.

La anemia falciforme se produce por una única mutación en el gen de la β-globina, que forma parte de la proteína hemoglobina, responsable de distribuir el oxígeno a todo el cuerpo. Esta dolorosa enfermedad afecta alrededor de 100.000 personas en EE.UU., principalmente afroamericanos, y toma su nombre de la forma tan característica que adoptan los glóbulos rojos debido a la polimerización que sufre la hemoglobina mutada. "Incluso con el mejor tratamiento médico, muchas muertes se producen durante la infancia," comenta el hematólogo Davis I. K. Martin del Hospital Infantil Benioff, el cual formó parte del estudio.

Jacob Corn, de la Universidad de California, Berkeley, líder del proyecto, apunta que "teóricamente, hemos sabido cómo curar esta enfermedad desde 1949." Ese año, Linus Pauling hizo popular el término "enfermedad molecular", después de descubrir que las células falciformes contenían proteína hemoglobina mutada. A partir de entonces, quedó claro que revirtiendo una porción del gen mutado, específicamente la secuencia GTG a la la original (GAG) debería curar la enfermedad.

En este nuevo estudio, Corn y sus colaboradores lograron restituir células madre hematopoyéticas (HSPCs) obtenidas a partir de la sangre de pacientes con anemia falciforme. Hasta un 25% de los sitios de la β-globina mutante fueron reparados, y los niveles de hemoglobina sana se incrementaron en las células modificadas mientras que nos niveles de la hemoglobina falciforme disminuyeron.

Para hacer que esta modificación genética funcione como cura a largo plazo, las HSPCs reparadas necesitan llegar a la médula del paciente, de esta manera pueden servir como fuente de producción de glóbulos rojos sanos. Algunos de los pacientes con células falciformes se someten a trasplantes de médula para curar la enfermedad, pero Martin señala que esta opción no es la elección más popular debido a los riesgos de las complicaciones que pueden ocasionarse si se produce un rechazo.

"Nuestra aspiración al alterar el gen es permitir que las personas puedan ser sus propios donantes de médula y así reducir los riesgos asociados al trasplante," dice Corn. Para probar este concepto, los investigadores han inyectado HSPCs en ratones y han hallado que las células se mantuvieron por lo menos 16 semanas en niveles significativos. Corn quiere encontrar la manera de mejorar la efectividad de la alteración del gen de la β-globina y la incorporación a largo plazo de HSPCs modificadas antes de considerar ensayos clínicos.

El hematólogo Mitchell J. Weiss del St. Jude Children’s Research Hospital (Hospital Infantil de St. Jude) aplaude este proyecto. Él mismo lideró otro equipo que recientemente publicó el uso de CRISPR/Cas9 para crear una mutación en células falciformes que activan la producción de hemoglobina fetal en células adultas (Nat. Med. 2016, DOI: 10.1038/nm.4170). Puesto que la hemoglobina fetal no contiene la mutación de las células falciformes, ésta también se ha convertido en una estrategia muy interesante para curar la enfermedad. "Es importante probar todas las posibilidades puesto que no sabemos qué es lo que va a funcionar mejor," sugiere Weiss.

"La anemia falciforme es el 'modelo perfecto' para la modificación genética," dice Stuart H. Orkin biólogo especializado en células madre sanguíneas de la Facultad de Medicina de Harvard. "Hay un interés acentuado debido a que CRISPR/Cas9 está de plena actualidad pero hay otras formas de llevar a cabo la reparación," nos dice Orkin, remarcando técnicas como la terapia genética. "El fin último es lograr que la técnica obtenga los mejores resultados en pacientes sin los efectos secundarios , y para llegar a ello pueden existir diferentes estrategias," señala.

“Sickle is a ‘poster child’ for gene correction,” says Stuart H. Orkin a blood stem cell biologist at Harvard Medical School. “There is heightened interest given the hoopla around CRISPR/Cas9 but there are other ways to edit,” Orkin says, highlighting techniques such as gene therapy. “Ultimately, the approach that achieves excellent patient outcomes without side-effects is what is desired and there may be several different ways to achieve this end,” he says.

Traducción al español producida por Irene Maluenda Borderas de Divulgame.org para C&EN. La versión original (en inglés) del artículo está disponible aquí.